下野薬師寺がいつ建てられたのか、正確な記録は残されていません。

大化の改新（たいかのかいしん）（６４５年）の後、国内に仏教が広まるようになると、豪族たちは寺院を造るようになりました。

下野薬師寺は、「下毛野氏（しもつけぬし）」という一族が、自分たちのための寺として建てたものであると言われています。

下野薬師寺の創建は、天智天皇（てんちてんのう）９年（６７０年）とも、大宝（たいほう）３年（７０３年）とも伝えられています。

７０１年に完成した日本で初めての法律集（ほうりつしゅう）「大宝律令（たいほうりつりょう）」を作ったメンバーの中に、「下毛野朝臣古麻呂（しもつけのあそんこまろ）」という人物がいて、下野薬師寺を建てるのに深くかかわっていたといわれています。

古麻呂は、下野国の出身者であると考えられる人物で、天皇の信頼を受け、朝廷内で大臣をいくつも務めるなど大活躍をしました。